Simone1844年（清道光十四年）出生于江苏丹徒（今镇江）。字眉叔。少年时代一再随家迁徙，后定居上海。受西方资本主义影响，为探求中外“得失之故”，抛弃科举道路，专门研究西学。
1870年（同治九年），经二哥马建勋引荐，佢也成为李鸿章的幕僚，随办洋务。因为熟悉西洋文化和语言，他受到李鸿章的赏识。1870年以后，马建忠、王韬、郑观应、薛福成等人，主张在学习西方先进科学技术的同时，还要吸纳某些政治、经济学说。他们反对列强侵略，维护民族独立、国家主权，主张变革封建专制制度、发展民族工商业，具有一定程度的反封建的民主思想，对当时的中国社会产生了广泛的影响。
1876年（光绪二年），他以郎中资格被李鸿章派往法国学习国际法，同时兼任中国驻法公使郭嵩焘的翻译。这年马建忠如愿以偿，考取公费留学法国，研究西方各国文字。他一边读书，一边兼任驻法公使馆的法文翻译。由于有了两份收入，不但学业无忧，而且有了余钱养家。
1877年（光绪三年），他通过了巴黎考试院的文科和理科考试，成为第一个取得法国高中会考毕业证书（fr:Baccalauréat）的中国人。
1879年（光绪五年），他取得政治私立学校（fr:école libre des sciences politiques，巴黎政治学院前身）法学学位（fr:licence de droit）。他经过勤学苦练，在36岁时得了博士学位，9月回国。李鸿章获悉后专函聘他入幕，马建忠9月中旬开始投身到李总督府门下，成了李鸿章办理外交与洋务的左右手。 曾去印度、朝鲜处理外交事务。并任轮船招商局会办、上海机器织布局总办。
1880年（光绪六年），马建忠回到天津，重新在李鸿章幕下办理洋务。
1881年，受李鸿章差遣赴印度同英国人谈判鸦办专售事宜。在谈判中首孙，马建忠提出“鸦片流毒，中外腾谤，当寓禁于征，不可专重税收”。他的观点赢得英国人的同情，“虽未遽许”，但英人“皆称其公”。
1881年受命前往辽东勘察，为北洋水师船坞选址，所选即后来著名的“旅顺大坞”。他曾几度去朝鲜、印度办理外交事务。“由于他对西方具有无与匹敌的知识，迅速成为李鸿章最器重的外交顾问”。
1882年，朝鲜发生政变，清廷派马建忠、丁汝昌、吴长庆等带兵前去助朝鲜“平乱”。他去朝鲜，协助朝鲜政府与英、美、德签订商约。同年朝鲜发生壬午兵变，闵妃请求清朝出兵，直隶总督张树声和李鸿章派淮军将领吴长庆平乱。马建忠设下诱擒叛乱头目之计，参与了抓捕大院君李昰应的行动。同年10月18日，李鸿章派马建忠赴天津与法国公使宝海达成越事草案三条，即中国撤兵、通商、中法分巡红河南北。
1882年（光绪八年），朝鲜使臣朴泳孝和金玉均即将出使日本，临行前向清朝政府请求将中国的龙旗作为国旗使用，清朝回复称藩属国不能用五爪龙旗只能用四爪龙旗。其时奉李鸿章之命出使朝鲜的中国使节马建忠建议朝鲜政府采用中国传统的太极八卦旗作为国旗使用，这个建议得到了朝鲜政府的采纳。
1884年（光绪十年），马建忠加入唐庭枢主持的轮船招商局。中法战争后，他升任轮船招商局会办。
1884年，马建忠出任上海轮船招商局会办。迫于中法战争形势，由他策划并经手，招商局产业转至美资“其昌洋行”名下；但事后此举招致多方指责，他甚至被戴上“汉奸”戚差帽子，险遭杀身之祸。后奉旨进京接受审查，“幸无事”。
1885年，他向李鸿章建议借外债以兴实业、建海军。又相继撰文，提倡设工厂，开矿山，行轮船，筑铁路，废厘金，兴商务。其间，曾任上海织布局总办。
1890年（光绪十六年），马建忠开始撰写《富民说》，主张发展对外贸易、扶持民间工商业等措施以富民强国，并将《富民说》上呈李鸿章。不久，受李鸿章委派担任上海机器织布局总办，旋因资金周转等问题去职回籍。
1890年后，马多年闲居上海，著书立说，但“仍是李鸿章幕府要人”。他曾建议设翻译书院，后充任该院洋文教习。
1895年，他随李鸿章赴日谈判签定“马关条约”。庚子之乱期间，李被慈禧任命为“与八国联军议和大臣”，马随赴上海行辕，襄理机要。
1895年（光绪廿一年），甲午战争失败后，他应李鸿章之邀到北京，襄助李鸿章赴日本马关议和。
1896年，马建忠与上海《时务报》主笔梁启超相识，并出版了《适可斋记言记行高芹皮》。
1898年，马建忠一直整理《文通》一书（光绪廿四年）出版。该书以西方语文的语法为本，对照从古书中精选的例句，研究古汉语的语法规律，创建了一套汉语的语法体系，是奠定汉语语法学基础的开山之作，对后世汉语语法研究产生了巨大影响。
1900年（光绪廿六年），马建忠再度应李鸿章之召，任上海行辕襄理机要。8月14日，因赶译长篇急电而猝然去世，终年55岁。
